全球质子治疗儿童肿瘤联合共识(二):肉瘤

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日前,PTCOG儿科委员会、儿童放射肿瘤学协会(Paediatric Radiation Oncology Society, PROS)和欧洲离子治疗网络(European Particle Therapy Network,

EPTN)发表了最新质子治疗儿童肿瘤的联合共识,总结了儿童中枢神经系统和非中枢神经系统共14种肿瘤的临床治疗数据。共识原文发表在2018年6月的绿皮杂志《Radiotherapy and Oncology》上。质子中国将分期与大家分享共识的精彩内容。

每年全球有超过300,000例19岁以下(156/106例/年)的新发肿瘤病例,发病率最高的是中枢神经系统肿瘤、霍奇金淋巴瘤和肉瘤。上一期,小编和大家分享了共识中质子治疗儿童中枢神经系统肿瘤的相关内容,详情请见《最新全球质子治疗儿童肿瘤联合共识(一):中枢神经系统肿瘤》,今天将继续为大家介绍质子治疗儿童肉瘤的临床证据。

放疗可提高大多数儿童实体肿瘤患者的局部控制率、无进展生存率和总生存率,但儿童易出现放疗相关的晚期副作用,影响正常器官功能、生长发育,甚至引起第二恶性肿瘤。质子治疗通过减少入射剂量和消除出射剂量,在不影响肿瘤靶区剂量覆盖的同时,可减小低剂量和中等剂量区体积,降低急性和晚期副作用发生风险,提高患者生活质量。笔形束扫描和调强质子治疗可实现更好的适形性,降低正常组织的照射剂量和中子辐射。

肉瘤

肉瘤是一类源于软组织(84%)或骨组织(14%)的恶性肿瘤,可以发生于全身的任何部位。因病理类型、病因、肿瘤解剖位置、临床表现和患者的年龄不同,临床预后也有所差异。为了避免治疗不良反应事件的发生,临近危及器官的肉瘤治疗对于医生来说一直是个挑战。

肉瘤的主要治疗方法包括手术、化疗和放疗。通常手术是首选治疗,但侵袭到特定解剖部位,如脑部、神经系统、嵴柱或胃肠道器官肉瘤面临的治疗方法非常有限。尽管手术技术在不断提高,但完全切除肿瘤且不对患者造成不必要的损伤依然很难实现。因此,放疗通常会作为手术的补充或替代治疗而得到广泛应用。

由于质子的物理特性,质子治疗越来越受到关注。剂量学研究证实,与标准放疗和适形调强光子放射治疗相比,质子治疗能更好的保护肿瘤周围健康组织,提高患者的局部控制率和总生存率,同时减少发生放射相关副作用和二次原发肿瘤的风险。

质子中国此前与大家分享了肉瘤质子治疗的应用,详情请见往期报导《质子治疗在肉瘤治疗中的应用(一):横纹肌肉瘤与成骨肉瘤》、《质子治疗在肉瘤治疗中的应用(二):嵴索瘤和软骨肉瘤、尤文氏肉瘤》。

嵴索瘤/软骨肉瘤

嵴索瘤(chordoma)是一种起源于嵴索的局部浸润性肿瘤,多发生于儿童颅底,也可位于骶尾部,儿童的发病率仅为5%。儿童患者的平均年龄为10岁,但也有新生儿发病的报导。颅神经功能障碍(60%)和头痛(40%)是颅底嵴索瘤的常见症状;膀胱和肠道功能紊乱、会阴部或神经根疼痛以及马尾神经综合征在骶部嵴索瘤中最为常见。总体上说,儿童嵴索瘤患者的总生存率为57-81%。年龄小于5岁的患儿比年龄较大儿童或成人的预后差,这可能是由于远处转移率较高、原发于骶尾部和/或肿瘤细胞去分化所致。

软骨肉瘤(chondrosarcoma)在儿童中较为罕见,常发于骨盆和长骨,<10%的病例位于头颈部或颅底。对于成人患者,嵴索瘤和软骨肉瘤通常需接受手术和术后放疗。

下表总结了56例接受碳离子或质子治疗的患者,伴或不伴X线放疗。质子治疗的5年总生存率从68%至89%不等,优于X线放疗。由于这两类肿瘤属于高度放射抵抗性肿瘤需要高剂量放疗,因此质子或碳离子治疗是理想的治疗方式,具有优越的高剂量区适形性,并且可以降低患者的总照射剂量。详情请见质子中国往期报导 《 颅底和嵴柱的嵴索瘤和软骨肉瘤 》、《 加拿大嵴索瘤患者在质子中心度过圣诞节 》。

评估儿童肉瘤质子治疗效果的研究汇总

横纹肌肉瘤

横纹肌肉瘤(rhabdomyosarcoma, RMS)是最常见的儿童软组织肉瘤。放疗被公认是横纹肌肉瘤综合治疗中的重要治疗手段。在过去10年中,质子治疗越来越多地应用于横纹肌肉瘤的治疗,并且在脑膜旁、眼眶、嵴柱旁和泌尿生殖器部位显现了极大的剂量学优势。

截至目前,质子治疗横纹肌肉瘤的治疗效果与X线放疗相似,局限性横纹肌肉瘤或转移性胚胎性横纹肌肉瘤的5年总生存率、局部控制率和无事件生存率(EFS)分别为78%、81%和69%;脑膜旁横纹肌肉瘤的5年总生存率、局部控制率、无事件生存率、无进展生存率和无失败生存率分别为64-73%、67.5-77%、60%、72%和59%。不利于预后的指标包括年龄较小、COG和IRS分期较高、肿瘤体积(>5cm)、颅内扩散以及延迟接受质子治疗。对于所有分级的横纹肌肉瘤,与X线调强放疗的长期毒性反应发生率(32-47%)相比,质子治疗晚期副作用发生率(18-35%)较低。

总之,从治疗效果和治疗相关副作用的数据来看,质子治疗儿童横纹肌肉瘤的前景光明。尽管高剂量区内的组织受照后可致生长发育损伤(尤其是低龄患儿),但在治疗低龄患者或肿瘤解剖位置复杂时应该考虑使用质子治疗。详情请见质子中国往期报导 《 横纹肌肉瘤患者经质子治疗后疗效理想 》、《 英国卡马森郡横纹肌肉瘤小患者到美国接受质子治疗 》、《 质子治疗儿童眼眶横纹肌肉瘤的早期局部控制率达75% 》。

尤文氏肉瘤

尤文氏肉瘤(Ewing sarcoma)是一种罕见的骨和/或软组织小圆形细胞恶性肿瘤,是第二常见的骨肿瘤,美国的年发病率约为200例,高发于10-15岁儿童。标准治疗方案是诱导化疗后进行局部巩固治疗(手术或放疗),5年总生存率为50-75%。放疗的方式包括传统放疗、X线调强放疗或离子治疗(质子治疗或碳离子治疗)。上表总结了尤文氏肉瘤离子治疗的研究数据。

麻省总院进行了一项回顾性研究,分析了30例接受质子治疗的尤文氏肉瘤患者(中位年龄10岁),中位照射剂量54Gy(RBE),中位随访时间38.4个月。3年局部控制率和总生存率分别为86%和89%,20%的患者出现3级毒性反应。

瑞士PSI开展了一项类似研究,纳入了38例尤文氏肉瘤患者(中位年龄9.9岁),中位照射剂量54.9Gy(RBE),随访时间49.6个月,不同的是患者全部接受笔形束质子治疗。54%的患者未接受手术治疗。5年局部控制率和总生存率分别为81.5%和83%。值得注意的是,对于非四肢肿瘤,局部复发均为野内复发。5年无毒性生存率(toxicity-free

survival)为90.9%,仅有2例患者出现3级毒性反应。

总体上说,文献报导的离子治疗尤文氏肉瘤的患者数非常有限。2017年的一项COG(Children’s Oncology

Group)研究显示无法切除的骨盆尤文氏肉瘤的局部控制率不佳,由于肿瘤常常邻近小肠和膀胱等应限制照射剂量的部位,因此高剂量的质子治疗可能更具优势。碳离子或质子治疗或可显着减少不可手术肿瘤的放疗长期併发症,并且由于显着减小肠道和膀胱的照射剂量,还可降低接受联合治疗患者围手术期併发症的发生率。详情请见质子中国往期报导 《 【PTCOG 2017】骨和软组织肉瘤质子碳离子治疗临床实践 》。

骨肉瘤

美国每年有400-450例儿童患者被诊断为骨肉瘤(osteosarcoma),约占儿童和青少年/青年肿瘤的5%,高发于青春期快速生长发育阶段,约75%的肿瘤位于四肢。

局限性肿瘤接受新辅助化疗和积极的手术治疗后10年总生存率可达70%。有证据表明无法手术切除或切缘阳性的患者行放疗可达局部控制,其他显示放疗无效果的研究并未排除肿瘤未完全切除等情况所致的偏差。2017年的一项回顾性研究纳入了1973-2013年间的204例儿童头颈部肉瘤患者(44%为骨肉瘤),其中58%接受了手术治疗,12%接受了放疗,30%接受了手术和放疗联合治疗。三组患者的疾病特异性生存率(disease-specific

survival rate)分别为86%、67.9%和75.3%,接受单纯放疗和联合治疗的患者间无显着差异。

麻省总院的一项研究显示未完全切除的骨肉瘤患者接受质子治疗(中位剂量66Gy,伴或不伴X线放疗)后的5年局部控制率为68%,放疗对微小残留灶更加有效。另一项研究分析了55例患者,中位年龄29岁(2-76岁),接受质子治疗或联合质子治疗和X线放疗,中位剂量68Gy,5年局部控制率和总生存率分别为72%和67%。局部失败(local

failure)的危险因素包括分级≥2级和总治疗时间。30%的患者出现3-4级晚期毒性反应。

尽管关于放疗和质子治疗的临床证据尚不充足,但对于无法手术切除或未完全切除的年轻骨肉瘤患者来说,其肿瘤常常邻近重要解剖结构,质子治疗可以克服X线放疗的局限性,在降低邻近重要解剖结构照射剂量的同时向肿瘤投递更高致死剂量的照射。这对年轻骨肉瘤患者更为重要,因为放疗可能导致生殖细胞突变,增加第二恶性肿瘤的发生风险。 详情请见质子中国往期报导《 【PTCOG

2017】骨和软组织肉瘤质子碳离子治疗临床实践 》。(质子中国 编译报导)

参考文献

Proton therapy for pediatric malignancies: Fact, figures and costs.A joint consensus statement from the pediatric subcommittee of PTCOG, PROS and EPTN.

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