「临床治愈,一生一试」还慢乙肝儿童健康人生,让蓓蕾阳光下绽放

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昆明市第三人民医院 刘云华

病例简介

患者姓名:李某

性别:女

年龄:3岁6个月

诊断:HBeAg阳性慢性乙型肝炎(CHB)

病史:发现HBsAg(+)3年余,近半年反复肝功能异常、HBVDNA(+),既往未接受过抗病毒治疗。母亲为乙肝病毒携带者,考虑为母婴传播。体重13.5 kg。

治疗方案:聚乙二醇干扰素(Peg-IFN)α-2a,第1~4周按体表面积104 μg/(m2·w)给药,第4周患儿能耐受后按135 μg/w给药;疗程48周,无延长疗程。

治疗前资料

门诊检查结果如表1所示:

表1 门诊检查结果

监测指标

病毒性指标:HBV DNA(正常值<1.000×102IU/ml);

生化学指标:肝功能、肾功能、血糖;

血清学指标:乙肝两对半全定量(HBsAg<0.05 IU/ml为阴性,HBsAb>10.0 IU/L为阳性,HBeAg<1.0 COI为阴性,抗HBe>1.0 COI为阴性,抗HBc<1.0 COI为阳性);

其他指标:RF、ANA 、血常规、尿常规,甲状腺指标、B超等。

治疗过程

从2013年8月起应用Peg-IFNα-2a开始治疗后,患者各指标变化如表2所示。在治疗过程中,患者前2针出现发烧症状,对症处理后好转。治疗第24周HBV DNA阴转,HBsAg清除,第48周HBsAg血清学转换,HBeAg血清学转换,达到预期目标。

表2 PEG-IFNα2a治疗后患者各指标的变化

从2014年7月起患者停药,继续随访。随访3年中,患者获得停药后持久应答(表3)。

表3 患者停药后随访指标的变化

病例讨论

儿童CHB治疗策略

对于小儿CHB来说,早期抗病毒治疗能够减少成人后的CHB、乙肝肝硬化、肝癌的发生。小儿CHB抗病毒治疗的合适时机为:父或母为乙肝病毒感染者、ALT在1.1倍以上(44 IU/L以上)的患者,推荐立即开始抗病毒治疗;转氨酶正常的高危患儿(直系亲属中有肝硬化、肝癌患者),如果家长签署知情同意书,推荐行肝穿刺,如果炎症纤维化评分≥G2S2,也应行抗病毒治疗;对于每3~6个月监测乙肝表面抗原定量水平<52000 IU/ml以下并逐渐下降的患者,表明患儿已进入免疫清除期,也可考虑行抗病毒治疗。

对于儿童CHB应用的抗病毒药物,不同国家和地区的推荐并不一致。美国食品和药物管理局(FDA)已批准干扰素α、拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦及替诺福韦用于儿童CHB治疗,其中干扰素α可用于12个月以上儿童;2013年6月英国NICE指南提出长效干扰素(PEG-IFN)是CHB患儿的一线治疗药物,疗程48周;2015年AASLD指南推荐ALT升高且HBV DNA可测的HBeAg阳性CHB患儿(2~18岁)应进行抗病毒治疗。干扰素被批准用于≥1岁患儿。

2015中国CHB指南推荐可用于治疗2~17岁慢乙肝患儿的药物有干扰素、恩替卡韦、替诺福韦酯,IFN 不能用于治疗1岁以下儿童,其治疗CHB患儿的推荐剂量为:每周3次,每次3~6 MU/m2体表面积,最大剂量不超过10 MU/m2。

儿童选用核苷类药物治疗对其漫长的一生来说弊大于利。核苷类药物治疗需要终生服药,服药过程中,一方面药物本身可能会出现耐药,依从性不佳也可能导致耐药,这均会对儿童造成巨大损害。只在经济压力特别大,或有干扰素治疗禁忌证但又必须治疗的儿童,才选择核苷类药物治疗,首选强效、低耐药的恩替卡韦,或e抗原血清学转换率高的替比夫定。不过在核苷治疗过程中,也应把握时机动员患者进行干扰素治疗。

长效干扰素除具有抗病毒作用外,还有免疫调节、抗纤维化、抗肿瘤作用,可使40%~50%的患儿实现“临床治愈”而实现安全停药,解决需长期服药的苦恼。此外,儿童选择长效干扰素治疗的耐受性、疗效均较成人好,如果在儿童时期就能达到治愈,不仅改变了未来的生活状况,同时避免了后续发生肝硬化、肝癌的可能,减缓社会压力,给家庭带来幸福感。

Peg-IFNα2a治疗HBeAg阳性CHB患儿的疗效观察

我们进行的一项使用Peg-IFNα-2a治疗CHB患儿的疗效观察研究已在《临床肝胆病杂志》[2015,31(2):194]发表。研究随机入组昆明市第三人民医院31例2~16岁HBeAg阳性CHB患儿,按年龄分为小龄组(2~6岁,n=17)及大龄组(7~16岁。n=14)。所有患儿均接受Peg-IFNα-2a治疗(首剂104 μg/m2,1次/周,逐渐增加剂量至135 μg /w),疗程24~72周不等。

分析结果表明,小龄组与大龄组各时间点的生化学、病毒学应答均无显着差异(P值均>0.05)。治疗24周时,小龄组的患儿HBsAg转阴显着高于大龄组(41.2%对7.1%,P<0.05),52周和72周无显着差异(图1)

图1 HBsAg转阴率

小龄组与大龄组各5例患儿经52周Peg –IFNα-2a治疗后未达到病毒学或任何血清学应答,即HBV DNA阴转或HBsAg、HBeAg阴转或血清学转换。这部分患儿经家属同意后给予延长治疗,至延长治疗72周时10例患儿全部获得HBV DNA阴转,其中各4例达到HBeAg血清学转换(80%),各3例达到HBsAg血清学转换(60%),提示延长治疗可改善疗效(图2)。

图2 Peg-IFNα-2a 延长疗程,病毒学与血清学应答均有升高的趋势

(所列数据均为小龄组患儿,大龄组患儿与小龄组患儿表现了同样的趋势)

25例停药后随访的患者均无复发。研究中常见的不良反应为流感样症状、血象改变、食欲下降。治疗前后身高、体重与同龄儿童无显着差异。儿童应用安全性较好。

我们的研究表明,Peg-IFNα-2a是小儿CHB的可选治疗方案,其疗效与患儿年龄和疗程有关。对部分病例HBsAg定量水平的动态变化分析提示,小龄组抗病毒治疗后24周HBsAg定量水平的下降幅度可作为疗效预测的指标,年龄越小,HBsAg定量水平下降幅度越大,HBsAg阴转率越高;52周HBsAg定量下降幅度可作为疗效评价及预测是否需要延长疗程的指标,Peg-IFN治疗儿童CHB疗程不应低于52周,在52周疗效差的大龄组患儿延长治疗至72周可获得与小龄组患儿同样好的疗效。

病例小结

本例患儿3岁6个月,经母婴传播感染慢乙肝,初治给予PEG-IFNα-2a治疗,第24周HBV DNA阴转,HBsAg清除,第48周HBsAg和HBeAg血清学转换,达到临床治愈的目标,患者安全耐受性良好。Peg –IFNα-2a总疗程48周,停药后随访3年,患者获得持久应答。

专家简介

刘云华教授

教授,主任医师;中国医师协会感染病学分会全国委员,中国医师协会整合感染病学分会全国委员,中华医学会云南省感染病学会(6、7届副主委)常务委员,中华医学会云南省肾脏病学会委员,中国医师协会云南省感染病学会委员,中国医师协会云南省老年病学会委员,中国医师协会云南省循证医学委员会委员。

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