AHA2016LBCT03:Orion-1 试验证实RNA干扰剂Inclisiran抑制PCSK9合成并显着降低LDL-C

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11月15日,第三场最新临床试验“来自血脂治疗试验的新见解”公布了四项血脂治疗试验。

通过干扰RNA抑制PCSK9合成:来自多中心Ⅱ期随机对照Orion-1 试验的数据

作者:伦敦帝国理工学院Kausik K Ray等

目前,每2~4周应用靶向PCSK9的单克隆抗体药物费用昂贵,而利用合成的双链寡核苷酸RNA抑制剂(PCSK9si)是一种更便宜的选择,其注射少量即可对肝PCSK9的合成产生持续抑制。

ORION-1是一项Ⅱ期双盲随机对照试验,比较了6种不同PCSK9si皮下注射给药方案与安慰剂对比的效果。≥18岁、LDL-C>70 mg/dl或100 mg/dl、进行了最大耐受他汀类药物治疗的动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)或有高ASCVD风险的患者纳入研究。

501例患者被随机化,平均年龄63岁,男性占65.1%,48.3%有ASCVD,24%的患者有糖尿病,27.7%的患者进行了一级预防,其他为家族性高胆固醇血症(FH)患者。基线时,81%的患者服用他汀,28.1%服用依折麦布(基线LDL-C 128 mg/dl)。该中期分析报告了与安慰剂组相比治疗组90天时LDL-C变化的百分比。主要终点为180天时LDL-C变化百分比,PCSK9的减少为次级终点。

结论认为,RNA干扰剂Inclisiran抑制PCSK9合成并显着降低LDL-C,300 mg一次剂量使LDL-C平均降低51%,300 mg二次剂量使LDL-C平均降低57%。Inclisiran可被很好耐受,无重要安全问题。ORION-1研究结果支持开展Ⅲ期试验,并提示inclisiran的有效性、安全性和剂量分布可确保其显着持久的降低LDL-C,并因此可能影响心血管预后。ORION-1提供了在大型患者队列应用RNA干扰靶向细胞内PCSK9合成作为一种降LDL-C手段的安全性和有效性。这些数据告诉我们,每季度或每半年临床应用PCSK9si可持续降低LDL-C。

Evolocumab对他汀治疗患者冠状动脉粥样硬化进展的影响:一项安慰剂对照血管内超声试验

作者:美国克利夫兰诊所Steven E Nissen等

背景:人类枯草溶菌素转化酶9(PCSK9)抑制剂显着降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C),但这些药物对冠状动脉粥样硬化进展或逆转的影响仍然是未知的。

方法:采用血管内超声(IVUS)测量对应用PCSK9抑制剂后斑块逆转进行评估的全球研究(GLAGOV)是一项Ⅲ期双盲、安慰剂对照试验,共纳入全球32个国家226个中心的968例已确诊为冠心病并服用他汀治疗的患者,将患者随机接受PCSK9抑制剂evolocumab或安慰剂。主要纳入标准为 LDL-C≥80 mg/dl或≥60 mg/dl并有其他高危因素,主要排除标准为既往应用PCSK9抑制剂、血压未控制或甘油三酯水平>400 mg/dl。基线时在临床造影指征时对单支冠状动脉进行IVUS检查。患者按1:1随机接受每月一次evolocumab 420 mg或78周安慰剂治疗。随后对最初目标血管再次IVUS检查。主要有效性终点为随机化后IVUS测量后从基线至78周的斑块体积的百分比变化,次级有效性终点为随机化后从基线至78周总斑块体积的百分比变化,以及经证实患者斑块逆转的百分比。

结果:随机化后患者的基线特征包括平均年龄59.8±9.2岁,男性占72%,目前吸烟,20.6%有糖尿病,平均LDL-C 92.6±27.2 mg/dL, HDL-C为46.0±12.8 mg/dl,C反应蛋白中位数为1.61(四分位距 [IQR]0.79~3.38),脂蛋白(a) 中位数32 nmol/L (IQR 12, 152)。结果显示,与单用他汀治疗使LDL-C达到93 mg/dl相比,他汀+PCSK9抑制剂evolocumb的联合治疗使LDL-C达到平均36.6 mg/dl。单用他汀组与联合治疗组PAV的变化分别为+0.05%和-0.95%(P<0.0001),他汀单药和联合治疗组发生逆转的患者分别为47%和64%(P<0.0001)。研究发现将LDL-C降至36.6 mg/dl无安全性问题。

结论:GLAGOV研究是第一项应用IVUS检查研究PCSK9抑制剂对冠状动脉粥样硬化逆转或进展的血管内结果试验。结果显示,在接受他汀治疗的心血管疾病患者中,IVUS证实PCSK9抑制剂evolocumab降低斑块体积百分比。

血管生成素样蛋白3(Angptl3)反义抑制剂Ionis-angptl3-lRx降低甘油三酯升高的健康志愿者血浆angptl3和血脂水平

作者:加利福尼亚卡尔斯巴德Ionis 制药公司 Brandt等

背景:在与家族性混合型低血脂症相关研究的全基因组,血管生成素样蛋白3(ANGPTL3)中功能丧失变异体与血浆蛋白显着下降、胰岛素敏感性增加、无脂肪肝和CVD风险下降有关。假设抑制ANGPTL3可改善血脂异常。既往研究已证实第二代反义寡核苷酸(ASO)可剂量依赖性降低健康志愿者血浆ANGPTL3、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)水平。本研究的目的是在甘油三酯水平升高的健康志愿者中研究应用肝细胞特异性ASO抑制ANGPTL3的影响。

方法:既然ANGPTL3 mRNA在肝细胞表达,我们用N-乙酰半乳糖胺复合体(GalNAc3)与ANGPTL3 ASO形成共轭复合体[IONIS-ANGPTL3-LRx],其能特异性将ASO靶向肝细胞上的去唾液酸糖蛋白受体,并提高小鼠肝效力10倍以上。

在一项随机安慰剂对照Ⅰ期研究中,评估IONIS-ANGPTL3-LRx20~80 mg剂量递增皮下注射给药和20、40 mg多剂量皮下注射给药(一周一次,6周)的安全性、耐受性、药代动力学(PK)和药效学。

结果:IONIS-ANGPTL3-LRx治疗耐受性良好且安全。药代动力学评估证实吸收迅速,且呈剂量依赖性增加,末端清除半衰期为4周。 IONIS-ANGPTL3-LRx降低血浆ANGPTL3水平达83%,显着降低TGs(-66%)、apoC-III(-68%)、LDL-C(-35%)、总胆固醇(-36%)、HDL-C(-25%)和非HDL-C(-40%)。

结论:IONIS-ANGPTL3-LRx是一种降低致动脉粥样硬化性脂蛋白的独特药物,对于LDL-C控制不佳、TG升高和可能为脂肪肝或非酒精性脂肪肝的患者,IONIS-ANGPTL3-LRx是一个理想之选。

输注ApoA-IMilano HDL模拟物对ACS患者冠状动脉粥样硬化消退的影响:MILANO-PILOT研究

作者:南澳大利亚健康和医疗研究中心Stephen Nicholls等

背景:既往小型研究曾显示,输注含有apoA-IMilano(AIM)的HDL模拟物可快速显着促进急性冠状动脉综合征(ACS)患者的冠状动脉粥样硬化消退。但是,鉴于AIM大规模生产存在一定难度,故阻碍了进一步研究的开展。近期我们已经可以生产足够的AIM从而对这种新试剂做进一步开发和研究。

方法:MILANO-PILOT研究是一项Ⅱ期、双盲、安慰剂对照临床研究,入选120例发病14天内的靶冠状动脉血管狭窄20%~50%的ACS患者,将其随机分为干预组与安慰剂组,分别采用MDCO-216( 每周静脉注射20 mg/kg,5周)及安慰剂进行干预。基线时血管造影期间对靶血管行冠状动脉血管内超声(IVUS)检查;并于药物干预一周后对同一冠状动脉再次IVUS检查。研究的主要疗效终点是与基线相比研究结束时斑块体积百分比(PAV)的变化,次要疗效终点包括总动脉粥样硬化体积的变化、斑块负荷最大的10 mm节段之变化、斑块消退者的比例。此外,研究还评估了MDCO-216对血脂指标及离体胆固醇流出能力的影响。

结果:基线时患者的平均年龄为61.3岁,19%合并糖尿病,47%接受了他汀治疗。最终共计113例患者完成研究,安慰剂组与MDCO-216组分别有61例和52例。分析显示,两组患者的基线人口统计学特征及他汀应用情况无差异。与基线相比,干预后,安慰剂组患者的HDL-C增加,而MDCO-216组则降低。但是,与安慰剂相比,MDCO-216对IVUS所示的PAV及其他次要终点均无更显着影响,并不能显着延缓冠状动脉疾病的进展。

结论:在现有标准药物治疗基础上应用MDCO-216并不能为患者带来临床获益。这无疑使人们对干预HDL的心血管保护作用进一步产生了怀疑。

(来源:《国际循环》编辑部)

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