2017 EAS速递:降脂研究多点开花、他汀治疗仍是基石

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上海交通大学医学院附属瑞金医院心脏科 施仲伟

第85届欧洲动脉粥样硬化学会(EAS)2017年会(以下简称EAS年会)于2017年4月23~26日在捷克共和国首都布拉格召开,来自全球的2400多位专家共聚一堂,回顾、讨论和展望抗动脉粥样硬化领域方方面面的进展和动向。几场最新临床试验与热点报告会的内容特别精彩,囊括了血脂调控领域中近期所有主要研究,其中许多为首次披露。本文介绍这些试验结果,以便同行们先睹为快。

一、2017 EAS进展聚焦: 降脂治疗是延缓动脉粥样硬化进展的关键

1. PCSK9抑制剂消退斑块全球评价研究(GLAGOV)GLAGOV试验纳入968例冠心病患者,在标准治疗基础上(包括59%的患者接受高强度他汀和39%的患者中等强度他汀治疗)随机分组,接受安慰剂或evolocumab皮下注射76周。治疗期间,安慰剂组和evolocumab组的平均LDL-C水平分别为93.0和36.6 mg/dl(P<0.001)。血管内超声检查显示,安慰剂组冠状动脉(冠脉)斑块容积百分率(PAV)和总斑块容积(TAV)的平均测值与基线值相同,而evolocumab组PAV降低0.95%(与基线值或与安慰剂组相比,均P<0.001),TAV减少5.8 mm3(与基线值或与安慰剂组相比,均P<0.001)。在LDL-C基线值<70 mg/dl的患者亚组中,evolocumab治疗带来同样的效益。这些结果提示,在接受优化他汀治疗的患者中,加用PCSK9抑制剂能加速冠脉斑块的消退。

2. 心血管病高危患者inclisiran试验(ORION-1)Inclisiran是一种化学合成的针对PCSK9信使RNA的小干扰RNA分子,可通过特异性抑制肝细胞内PCSK9合成而持续降低LDL-C水平。ORION-1是一项Ⅱ期临床试验,目的是比较不同剂量inclisiran的疗效。试验纳入501例接受最大耐受剂量他汀治疗但LDL-C仍未达标的高危患者,随机分入8个治疗组,分别接受单次皮下注射安慰剂或inclisiran 200、300或500 mg,或两次注射(第1天和第90天)安慰剂或inclisiran 100、200或300 mg,主要终点是第180天时LDL-C水平相对于基线时的改变。结果显示,inclisiran呈剂量依赖性地降低PCSK9和LDL-C的水平。在第180天时,与安慰剂组相比,inclisiran单次注射组LDL-C分别降低27.9%~41.9%,两次注射组LDL-C分别降低35.5%~52.6%(所有比较均P<0.001), 两次注射inclisiran 300 mg组降低LDL-C的作用最强。安慰剂组和inclisiran组的不良事件发生率无显着差别,严重不良事件发生率分别为11%和8%。这些结果显示,在接受强化他汀治疗而LDL-C仍未达标的心血管病高危患者中,PCSK9合成抑制剂inclisiran能进一步显着降低LDL-C水平。

3. CER-001急性冠脉综合征动脉粥样硬化消退试验(CARAT)长期以来,高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)被视为具有保护作用的“好”胆固醇,但在临床试验中,多种能升高HDL-C水平的口服药物均不能降低心血管病事件。CER-001是一种带负电荷的前-b HDL模拟物,专家们设想,直接注入这类脱脂型HDL颗粒或能提供更有效的治疗途径。CARAT试验纳入724例急性冠脉综合征(ACS)患者,探讨多次注射CER-001能否促使冠脉粥样硬化病变消退。患者随机分成两组,在标准治疗基础上加用安慰剂或CER-001(每周一次静脉滴注3 mg/kg,共10次)。血管内超声检查显示,与基线值相比,安慰剂组和CER-001组的PAV分别降低0.41%和0.09%(P=0.15),TAV分别降低6.6和5.6 mm3(P=0.64)。这些结果提示,短期滴注CER-001不能促成冠脉斑块消退,其在ACS患者中的应用前景并不乐观。

4. 家族性高乳糜微粒血症volanesorsen研究(APPROACH)家族性高乳糜微粒血症(FCS)是一种极罕见的常染色体隐性遗传疾病,由脂蛋白酯酶活性低下或缺如所引起,属于孤儿病,目前除严格饮食控制外无特效治疗药物。Volanesorsen是一种载脂蛋白C-III的反义抑制剂,既往试验显示其能显着降低高甘油三酯血症患者的甘油三酯水平,APPROACH研究尝试将这一适应证扩展到FCS患者。研究纳入66例患者,随机分组接受Volanesorsen皮下注射或安慰剂治疗,两组的基线甘油三酯水平分别为25.6和24.3 mmol/L。治疗3个月后,Volanesorsen组的空腹甘油三酯水平较基线时降低77%(绝对降低幅度为19 mmol/L),安慰剂组则增高18%(P<0.0001)。Volanesorsen组患者的胰腺炎和腹痛发生率均显着降低。Volanesorsen组有5例患者因严重血小板减少而提前终止试验,停药后均恢复正常。研究者认为,FCS患者的血小板计数经常有明显波动,因此难以区分这些患者的血小板减少是本身疾病的表现还是由Volanesorsen引起。

5 .Evinacumab疗效与安全性评估研究Evinacumab是一种针对血管生成素样蛋白3(ANGPTL3)的单克隆抗体抑制剂。ANGPTL3由肝脏合成,通过抑制脂蛋白脂酶和内皮酯酶等调控脂蛋白代谢,而抑制ANGPTL3有可能同时降低LDL-C和甘油三酯水平。这项研究纳入9例纯合子型家族性高胆固醇血症(HoFH)患者,接受evinacumab治疗并随访26周。患者均已接受强化降脂治疗(包括最大剂量他汀、依折麦布、evolucumab和脂蛋白血浆置换术),但基线平均LDL-C水平仍高达9.7±6.2 mmol/L。Evinacumab治疗4周后LDL-C平均值降低49%±23%,4~12周内LDL-C平均峰值降低58%±18%;同时甘油三酯降低47%,安全性指标在可接受的范围之内。

二、他汀是降脂治疗的首选,没有之二

作为2017年度动脉粥样硬化领域全球最顶尖的学术大会,EAS年会所报告的临床试验充分展现了近年来血脂调控研究的重点和热点。可以看出,当前的血脂调控研究有两个主攻方向。

第一个方向针对那些接受强化他汀治疗而LDL-C仍然不能达标的高危人群,目的是通过进一步降低LDL-C水平提高临床获益。在这一方面,PCSK9抑制剂evolucumab已经取得良好效果,临床试验证实其能显着降低LDL-C水平、消退冠脉斑块和降低主要心血管病事件。评价其他PCSK9抑制剂临床效益的试验正在进行中,作用于不同靶点的新型PCSK9抑制剂也蓄势待发。PCSK9抑制剂的应用前景取决于能否积累更多循征依据,每年高达14 000美元的费用也令人质疑其价-效比是否合理。

第二个主攻方向是小众产品。FCS和HoFH属于孤儿病,其发病率很低,但致残致死风险很高,又缺乏有效的治疗药物。长期以来,医药公司没有兴趣研制治疗这类疾病的药物,因为市场太小,很难收回研发与市场开发的投资。近年来这种情况有所改善,陆续有洛美他派(lomitapide)和米泊美生(mipomersen)获准上市用于治疗HoFH。从初步研究结果来看,Evinacumab用于HoFH患者时,降低LDL-C的作用可能强于洛美他派和米泊美生。近日,Evinacumab已经获得美国食品药品管理局(FDA)授予的突破性治疗药物地位。Volanesorsen是第一个试用于治疗FCS的新型降脂药物,其降低甘油三酯水平效果令人瞩目。

降脂新药的两个主攻方向似乎都不涉及我们日常工作中的主要降脂对象。这是因为,对于绝大多数ASCVD一级和二级预防患者(血脂异常患者和绝大多数心血管病高危患者),我们已经拥有了证据充分、疗效确切、价-效比合理的他汀类药物。一系列大型随机对照试验证实,无论用于一级预防还是二级预防,他汀都能显着降低心血管病的病残率和病死率。例如,采用阿托伐他汀40 mg/d使LDL-C降低2 mmol/L,则每10 000例患者治疗5年,有心血管疾病者(二级预防对象)可避免1000例发生主要心血管病事件,无心血管疾病者(一级预防对象)可避免500例主要心血管病事件。对于高危心血管病如ACS患者,高剂量他汀疗效显着优于中等剂量。

基于这些证据,中国指南指出:为了降脂达标,临床上应首选他汀类降脂药物(Ⅰ类推荐,A级证据)。欧洲指南强调:进行ASCVD一级、二级预防时,应将他汀用至最大剂量或最大可耐受剂量以使LDL-C达标(Ⅰ类推荐,A级证据);LDL-C不能达标的患者,才考虑他汀与依折麦布合用(Ⅱa类推荐,B级证据);LDL-C仍然不能达标的患者,可考虑加用PCSK9抑制剂(Ⅱb类推荐,C级证据)。显然,他汀是唯一的一线调脂药物,是血脂异常药物治疗的基石,用好他汀和用足他汀是我们实施调脂药物治疗的基本功。

三、以阿托伐他汀为代表的他汀获益明确、安全性好

以阿托伐他汀为代表的他汀类药物目前临床证据最为充分,降低LDL-C的同时也可显着带来心血管获益。阿托伐他汀上市20余年期间,在全球137个国家拥有2.5亿病人年的临床使用经验。众多研究一致证实阿托伐他汀在广泛病人群(冠心病、ACS、卒中等)中带来一致的临床获益。因此,阿托伐他汀目前是英国NICE指南中唯一被推荐的ASCVD一级和二级预防的他汀类药物,同时也是我国国家卫计委颁布的冠心病诊疗路径中长期医嘱唯一被推荐的他汀。

(来源:《国际循环》编辑部)

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