优质证据梳理:LDL-C目标值真的应该”取消”吗?

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8月19日,台北荣军总医院、台湾阳明大学医学院江晨恩教授在广州”健康云直播”讲座上,从降脂作用、使用原则和不良反应三方面,探讨他汀类药物的”是是非非”。讲座内容分三次在”心在线”微信公众号发布。视频和全文将同期发布在”心在线”官网。今天向大家介绍的是第一部分。

“降脂达标”理念应坚持

2013 ACC/AHA “治疗胆固醇降低成人动脉粥样硬化性心血管风险指南”放弃了特定的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)目标值,而进一步明确了他汀治疗的最可能获益人群,以及不同类别患者应选择的他汀治疗强度。我个人并不赞同这一做法,尽管如指南所说,我们缺乏足够证据表明某一特定目标值(例如70mg/dL)较更高目标值(例如100mg/dL)可以带来更大获益,但同时,我们也积累了足够的证据表明,用更强效他汀实现更严格血脂控制,能够减少冠脉事件。例如ALLIANCE研究提示,将LDL-C水平降至80mg/dL较更为松散的血脂控制,能显着降低事件。而PROVE-IT研究尽管并没有设置明确的LDL-C目标值,但事实上两组患者LDL-C分别降至100mg/dL和70mg/dL,所以事实上是对两个不同目标值带来事件率降低程度的对比。美国指南指出,用强效他汀治疗将LDL-C降至”合理水平”。我个人认为”合理水平”就是目标,只是说法不同。

事后,美国学界对此也有反思之声,例如JAMA在2015年10月发表的评论文章,唿吁恢复基于目标值的调脂治疗。最近JACC发布的《2016年动脉粥样硬化疾病降低LDL-C非他汀治疗专家共识》也采用了LDL-C<100mg/dL和70mg/dL的目标。

冠心病一级预防:HOPE-3带来的启示

在一级预防方面,我认为HOPE-3是近年来最重要的研究,可能会影响未来十年的临床指南。选取伴有1个危险因素的55岁以上男性和60岁以上女性,选取的干预药物是瑞舒伐他汀10mg,其理由在于,瑞舒伐他汀是目前标准剂量他汀中降低LDL-C作用最强效的(LDL-C降低50%),同时升高HDL-C水平8%-14%,药物耐受性良好,同时并非CYP450 3A4抑制剂,因而药物相互作用较少。研究受试者中,亚洲患者超过50%,中国患者占29%,因而对亚洲患者群具有特别重要的意义。研究中瑞舒伐他汀组患者LDL-C较基线水平(130mg/dL)降低了27%,对应冠脉事件风险下降了25%、卒中风险降低30%,心梗风险降低35%,冠脉血运重建风险降低37%。这是一个非常成功的试验,表明在一级预防人群中,用强效他汀实现较低的LDL-C水平,带来了显着的临床获益,并且并未增加新发糖尿病。

基于此,最近我们与胡大一教授联合撰写的2016亚洲血脂共识,非常前瞻性地将合并2个或以上危险因素的一级预防人群的LDL-C水平目标定为100mg/dL而不是130mg/dL。

冠心病:LDL-C低一些,好一些

胡大一教授建议将冠心病患者的LDL-C水平控制在70mg/dL,并将其写入2016年亚洲血脂共识,对此我非常赞成,在低于70mg/dL时,我们可以看到粥样硬化斑块的逆转。在这一领域,SATURN是一项代表性研究。

该研究中阿托伐他汀80mg/dL治疗组患者LDL-C平均水平为70.2mg/dL,而瑞舒伐他汀40mg治疗组LDL-C平均水平为62.6mg/dL,相对应的,瑞舒伐他汀组斑块体积减小程度显着优于阿托伐他汀组,从而支持了LDL-C<70mg/dL这一降脂理念。同样结论在TNT研究也获得支持。近年来有关PCSK-9抑制剂的研究也证实了较低的LDL-C水平更好的理念。

急性冠脉综合征:将LDL-C降至55mg/dL有证据

在该领域,IMPROVE-IT是近年来非常重要的一项研究,纳入ACS后10天之内的患者,在标准治疗基础上加用辛伐他汀40mg、或辛伐他汀40mg/依折麦布10mg治疗,两组患者LDL-C水平分别降低至69.5mg/dL和53.7mg/dL,研究得到了阳性结果,即LDL-C降至更低的一组事件率显着更低(2572次对2742次,相对风险降低=6.4%,绝对风险降低=2%,NNT=50),证实”降胆固醇才是硬道理”,强烈支持应将ACS患者的LDL-C水平降至55mg/dL以下。

另一项研究PRECISE-IVUS同样提示急性冠脉综合征患者LDL-C水平较低带来更大获益的可能机制。基于此,在2016亚洲血脂共识中明确提出,对ACS患者,可以考虑将LDL-C水平降至更低的55mg/dL。

简言之,我的他汀降脂治疗目标是:

一级预防人群:LDL-C<100mg/dL;二级预防(无论是否合并糖尿病)人群:LDL-C<70mg/dL;ACS(无论是否合并糖尿病)人群:LDL-C<55mg/dL。

糖尿病:控制LDL-C水平患者获益大

该领域的重要研究STENO-2及其8年随访,得出结果是糖尿病患者总死亡率下降53%。在各因素干预治疗对降低死亡率的贡献方面,血压干预治疗贡献度占11%,血糖占13%,吸烟占3%,而血脂所占比例高达73%(总胆固醇:48%;HDL-C:25%)。这项研究证明,降低LDL-C,可提高糖尿病患者生存率。

UKPDS研究也支持上述结论。 在所有CHD风险因素中,LDL-C的P值<0.0001,说明LDL-C是糖尿病患者是否合并冠心病的最重要因素。

另一项支持性研究CARDS,入选2838例40~75岁2 型糖尿病患者,随机双盲给予阿托伐他汀10 mg/d或安慰剂,随访4年,治疗组LDL-C平均水平降至77 mg/dL,主要心血管事件风险减少37%。

各项研究结果均强调,积极降低糖尿病患者的LDL-C水平,是降低合并冠心病风险、提高患者生存率的关键因素,即”the lower the better”。

卒中:他汀强化降脂显着降低再发风险

该领域的代表性研究SPARCL纳入无已知冠心病的非心源性卒中/TIA患者(n=4731),随机给予阿托伐他汀80mg/d或安慰剂治疗,平均随访10年。两组基线LDL-C水平均为132-133 mg/dL,治疗后他汀组降至73mg/dL,安慰剂组仅降至129 mg/dL。他汀组再发卒中风险降低16%(P=0.03),主要冠脉事件风险降低35%(P=0.003)。再次强调了他汀强化降脂的获益。

亚组分析证明,LDL-C降至<70mg/dL获益更大,但出血卒中风险增加。因此,对于出血卒中患者,建议LDL-C降到100mg/dL即可。

专家简介

江晨恩教授,美国范得堡医学院临床药理博士后,现任台北荣军总医院新药临床试验中心主任兼心脏科主治医师、美国心脏病学院专科会员(FACC)、欧洲心脏病学院专科会员(FESC)。专长为临床试验、临床药理学、心脏病学,在国际期刊发文约200篇,曾参加60余个国际临床试验。

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编辑 梁绪┆美编 柴明霞┆制版 王柳

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