ESC 2016李勇教授解读HIJ-PROPER研究

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备受瞩目的HIJ-PROPER研究显示,对于伴血脂异常的急性冠脉综合征(ACS)患者,与他汀单药治疗相比,他汀联合二线降胆固醇药物进行强化降脂治疗,未能显着降低主要复合终点事件发生率。

该研究纳入日本1734例接受冠脉造影且合并血脂异常(LDL-C≥2.6 mmol/L)的ACS患者,随机分为两组,强化降胆固醇组(869例,基线LDL-C为3.49mmol/L)接受匹伐他汀联合依折麦布治疗,;标准降胆固醇组(865例,基线LDL-C为3.51 mmol/L)应用匹伐他汀单药治疗。

研究平均随访3.9年,主要复合终点为总死亡率、非致死性心梗、非致死性卒中、不稳定性心绞痛与因缺血事件接受血运重建。

结果显示,经治疗后强化降胆固醇组与标准降胆固醇组患者LDL-C分别降低至1.75 mmol/L与2.26 mmol/L(两组间差值0.51 mmol/L),两组患者主要复合终点事件发生率分别为32.8%与36.9%(P=0.152)。

但是,在胆固醇吸收标志物谷甾醇基线水平较高的患者组(平均水平>2.2μg/ml),强化降胆固醇治疗确实明显获益。在这个亚组中,强化组主要终点事件发生较单药组明显减少(HR=0.71,P=0.01)。在谷甾醇基线水平低的患者中没有观察到获益。

专家点评:

复旦大学附属华山医院李勇教授:

首先,HIJ-PROPER研究的主要事件统计量是否满足了研究设计的要求?如果终点事件数不足,应该延长随访,以累积更多事件数,达到研究的统计要求。HIJ-PROPER研究纳入1734例ACS患者(不到IMPROVE-IT研究受试者人数的10%,随访时间不足4年(祇有IMPROVE-IT研究的一半),标准降脂治疗组事件发生率36.9%(以IMPROVE-IT研究相近),因此,HIJ-PROPER出现阴性结果的主要原因可能是主要终点事件数不足。此外,PROBE研究模式一个显着缺陷是,随访观察期间治疗方案变化更不容易获得严格控制,因此容易产生混杂因素,影响最后的结果。

实际上,HIJ-PROPER研究中二组的LDL-C水平分别为2.26和1.75 mmol/L,联合Zetia的强化降脂组LDL-C进一步降低了22%,同时,主要研究终点事件的相对风险降低了11%。与IMPROVE-IT研究的血脂变化幅度相近,而MACE风险较低幅度更大。根据既往TNT和IMPROVE-IT研究的结果,在获得足够事件数的情况下,应该能够达到统计学显着差异水平。

如果把HIJ-PROPER的结果归咎于亚裔人群与欧美人群的种族差异,那么,CCSPS研究和MEGA研究更小幅度的LDL-C降低,却获得显着的心脑血管事件降低,是不是形成了悖论?而CHILAS研究的明显特征就是1、样本量不足;2、标准降脂治疗组与强化治疗治疗组之间LDL-C水平仅相差6%;3、随访观察时间仅2年。造成了CHILAS研究最后主要终点事件的统计量不足。会不会HIJ-PROPER研究又一次重蹈覆辙?至于ALPACS研究和ISCAP研究,因它们与HIJ-PROPER研究的治疗方案及考察的目标均完全不同,没有可比性。

关于胆固醇吸收的标志物谷甾醇水平较高亚组中,他汀+依折买布治疗获益达到显着性差异的结果,这是符合逻辑的可以理解的结果,因为依折买布就是特异性抑制肠道胆固醇吸收的药物。不过,即使如此,也不能得出依折买布祇适用于肠道胆固醇吸收旺盛的患者。我们还需要分析这一组患者的的基线胆固醇水平是不是比总体水平更高?治疗后二组间LDL-C水平的差异是不是更大?谷甾醇水平高的患者MACE事件率是不是更高?谷甾醇水平偏低的ACS患者佔总体研究人群的比例更大或较小?

编辑:《医师报》宋攀

排版:《医师报》张璐

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